什么是脑肠轴?
脑肠轴是中枢神经系统和胃肠系统之间的双向通信网络1。脑肠轴包含多种联系通路,比较主流的途径包括:免疫途径、内分泌途径和神经途径,并且这些途径之间也保持着密切的联系2。
脑肠轴的交流途径
免疫途径2:微生物产物,包括代谢物,如短链脂肪酸(SCFA)和膜成分,如多糖A,形成免疫稳态和局部免疫反应的促炎或抗炎状态。微生物与局部免疫细胞的相互作用会导致胃肠道之外的功能变化,例如,改变细胞因子向体循环中的释放,或调节其它身体部位(包括大脑)的免疫细胞。除了对外周免疫细胞的作用外,肠道菌群还调节小胶质细胞的发育、成熟和功能。在神经炎症疾病的背景下,血脑屏障通透性的改变可以促进微生物产物的通过和外周免疫细胞侵入脑实质。大脑对卒中等疾病的反应产生的炎症可以改变肠道菌群的组成,从而导致肠道生态失调加剧神经免疫反应,并加剧大脑病理和行为,导致恶性循环。
内分泌途径2:微生物产物和代谢物,如次级胆汁酸、吲哚衍生物和SCFA,可通过肠内分泌细胞和肠嗜铬细胞发出信号,调节神经肽(如胰高血糖素样肽-1)和神经调质(如五羟色胺)的分泌。此外,肠道菌群的亚群可以直接合成和释放神经递质和神经调质。如果被吸收并释放到门脉循环中,它们可能会由于穿越血脑屏障从而直接影响中枢神经元活动。据报道,肠道菌群与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴介导的神经内分泌信号通路具有双向相互作用。应激诱导的HPA轴激活会影响胃肠功能,进而改变肠道菌群的组成。反之,肠道菌群的耗竭也会改变HPA轴的功能。
神经途径2:微生物产物、微生物调节的激素和菌群依赖的免疫介质可以直接与肠道内神经元和支配肠道神经的迷走神经和脊髓传入神经相互作用。然后,局部信号通过感觉回路传递到与认知、情绪、恐惧/焦虑、躯体感觉和/或进食行为有关的大脑区域。反过来,迷走神经和脊髓传出神经投射到肠黏膜,并通过与肠神经系统的相互作用直接或间接地影响胃肠道稳态。通过自上而下的信号或菌群相关分子对肠道内神经元活动的调节最终影响胃肠道生理、局部免疫功能和肠道菌群的组成。
脑肠轴与阿尔茨海默病的关系
脑肠轴与多种中枢神经系统疾病密切相关,如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、精神分裂症、脑卒中、多发性硬化、食欲障碍、焦虑、抑郁、自闭症等3。其中,阿尔茨海默病与脑肠轴的关系近年来研究进展较快。
研究发现,AD患者的肠道菌群与健康人群明显不同,在出现临床症状之前就发生了改变4-8。甚至有学者提出预测“定向干预肠道菌群可逆转或改善AD病理”6。2019年AD小鼠模型研究结果显示,在AD进展中,肠道菌群组成改变导致苯丙氨酸和异亮氨酸的外周积累,从而刺激促炎辅助T1(Th1)细胞的分化和增殖;浸润入脑的外周Th1细胞与M1小胶质细胞活化有关,引发神经炎症,同时也伴有Aβ和Tau磷酸化增加,最终导致认知损害9。近期进一步研究发现其中的分子机制,毒力因子Rib蛋白通过介导富含Rib重复序列黏附蛋白基因的乳杆菌株(Ribhigh-L.m.)与肠道上皮细胞黏附,引发代谢重编程,导致包括乳酸在内的大量代谢产物的增加,过量的乳酸通过激活肠道上皮细胞GPR81-NF-κB轴、刺激肠上皮产生血清淀粉样蛋白A(SAA),SAA则通过激活天然免疫细胞促进外周Th1等获得性免疫细胞活化10。
国际前沿
2024年圣路易斯华盛顿大学和芝加哥大学两个不同实验室用5XFAD和APPPS1-21转基因小鼠模型背对背验证结果显示,甘露特钠(一种脑肠轴干预措施)显著改变了两个小鼠模型的多个相同细菌种类,改变菌群代谢,特别是提高了氨基酸产量和影响了色氨酸通路,显著降低外周和皮质组织中促炎细胞因子和趋化因子水平;抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的激活,显著降低斑块及其周边反应性小胶质细胞,同时增加了稳态小胶质细胞,并可降低Aβ负荷11。
参考文献:
1. Rutsch A, Kantsjö JB, Ronchi F. The Gut-Brain Axis: How Microbiota and Host Inflammasome Influence Brain Physiology and Pathology. Front Immunol. 2020 Dec 10;11:604179.
2. Agirman G, Hsiao EY. SnapShot: The microbiota-gut-brain axis. Cell. 2021 Apr 29;184(9):2524-2524.e1.
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8. Zhou Y, Wang Y, Quan M, et al. Gut Microbiota Changes and Their Correlation with Cognitive and Neuropsychiatric Symptoms in Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2021;81(2):583-595.
9. Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer's disease progression. Cell Res. 2019 Oct;29(10):787-803.
10. Wang X, Xie Z, Yuan J, et al. Sodium oligomannate disrupts the adherence of Ribhigh bacteria to gut epithelia to block SAA-triggered Th1 inflammation in 5XFAD transgenic mice. Cell Discov. 2024 Nov 19;10(1):115.
11. Bosch ME, Dodiya HB, Michalkiewicz J, et al. Sodium oligomannate alters gut microbiota, reduces cerebral amyloidosis and reactive microglia in a sex-specific manner. Mol Neurodegener. 2024 Feb 17;19(1):18.
